MELBOURNE: Timsahlar ve akrabalarının gezegenimizde dolaştıkları milyonlarca yıl boyunca, yuvaları olarak adlandırdıkları bataklıklarda ve su yollarında potansiyel olarak zararlı mikroplarla savaşmaya yardımcı olacak güçlü bağışıklık sistemleri geliştirdiler.
Yakın zamanda Nature Communications’da yayınlanan çalışmamız, tuzlu su timsahlarında bulunan defensinler adı verilen antimikrobiyal proteinlere daha yakından bakıyor. Bu proteinler, sürüngenlerin bulaşıcı hastalıklara karşı ilk savunma hattında önemli bir rol oynar.
Antibiyotiğe dirençli mikrop tehdidi arttıkça, yeni ve etkili tedavilere olan ihtiyacımız da artıyor. Bu canavarların savunmaları, yeni bir hayat kurtaran terapi dalgası yaratmaya yardımcı olacak cevapları barındırabilir mi?
Defensinler nedir?
Defensinler, tüm bitki ve hayvanlar tarafından üretilen küçük proteinlerdir. Bitkilerde defensinler çoğunlukla çiçeklerde ve yapraklarda yapılırken, hayvanlarda defensinler beyaz kan hücreleri ve mukus zarlarında (örneğin akciğerlerde ve bağırsaklarda) yapılır. Görevleri, bulaşıcı organizmaları öldürerek konakçıyı korumaktır.
Çeşitli bitki ve hayvan türlerinin defensinleri üzerine yapılan araştırmalar, bunların çok çeşitli hastalığa neden olan patojenleri hedef alabildiklerini göstermiştir. Bunlar bakterileri, mantarları, virüsleri ve hatta kanser hücrelerini içerir.
Defensinlerin bu patojenleri öldürmesinin en yaygın yolu, hücreyi bir arada tutan katman olan dış zara yapışmaktır. Oradayken, defensinler zarda delikler açarak hücre içeriğinin dışarı sızmasına izin verir ve bu süreçte hücreyi öldürür.
Onun hakkında özel olan ne timsah savunmalar?
Kirli suda yaşamalarına rağmen timsahlar, avlanırken ve bölge için savaşırken sıklıkla yaralansalar da nadiren enfeksiyon geliştirirler. Bu, timsahların güçlü bir bağışıklık sistemine sahip olduğunu göstermektedir. Bu zorlu koşullarda onları korumak için savunmalarının zaman içinde nasıl adapte olduğunu daha iyi anlamak istedik.
Tuzlu su timsahının genomunu araştırarak, CpoBD13 adı verilen belirli bir defensinin bu timsahı öldürmede etkili olduğunu bulduk. mantar Candida albicans – ana nedeni insan Dünya çapında mantar enfeksiyonları. Bazı bitki ve hayvan antikorlarının daha önce Candida albicans’ı hedeflediği gösterilmiş olsa da, CpoBD13’ün antifungal aktivitesinin arkasındaki mekanizma, onu benzersiz kılan şeydir.
Bunun nedeni, CpoBD13’ün aktivitesini ortamın pH’ına göre kendi kendine düzenleyebilmesidir. Nötr pH’ta (örneğin kanda) defensin aktif değildir. Ancak, bir siteye ulaştığında enfeksiyon daha düşük, asidik bir pH’a sahip olan, defensini aktive eder ve enfeksiyonun iyileşmesine yardımcı olabilir. Bu mekanizma bir defensinde ilk kez gözlemleniyor.
Ekibimiz, X-ışını kristalografisi adı verilen bir işlem kullanarak CpoBD13’ün yapısını ortaya çıkararak bu mekanizmayı keşfetti. Buna, Avustralya Synchrotron’da yapabildiğimiz güçlü X-ışınları ile laboratuvarda yetiştirilen protein kristallerini “vurmak” da dahildir.
Küfler gerçekten insan sağlığını tehdit ediyor mu?
Bakteriyel ve viral enfeksiyonlarla karşılaştırıldığında, mantar enfeksiyonları genellikle ciddi kabul edilmez. Ne de olsa insanlık tarihindeki salgınlara yalnızca ilki neden olmuştur. Gerçekten de, genel halk arasında, mantarlar en çok sporcu ayağı ve ayak tırnağı enfeksiyonlarına – neredeyse yaşamı tehdit eden durumlara – neden olmakla bilinir.
Ancak küfler, özellikle bağışıklık sistemi zayıflamış kişilerde insan sağlığı için ciddi sorunlar oluşturabilir. Dünya çapında, yılda yaklaşık 1,5 milyon ölüm mantar enfeksiyonlarına bağlanmaktadır.
Mevcut antifungal ilaç cephaneliğimiz sadece bir avuç ilaçla sınırlıdır. Artı, 2000’lerin başından beri yeni bir antifungal tedavi sınıfımız olmadı. Daha da kötüsü, antifungal ajanın aşırı kullanımı ilaçlar bu da bir dizi ilaca dirençli mantar suşlarına yol açtı.
Yükselen küresel sıcaklıklar, bir zamanlar daha soğuk olan bölgeleri patojenik mantarlar için daha misafirperver hale getirdi. İklim değişikliği, Candida auris gibi yeni dirençli türlerin ortaya çıkmasıyla bile ilişkilendirilmiştir.
Crocs’tan kliniğe uzun bir yol
Yeni ilaç arayışlarında, çalışmamız ve benzeri çalışmalar, gelecekte olabilecek olası antibiyotiklerin bulunması açısından önemlidir. Timsah savunmalarını karakterize ederek, CpoBD13’ü etkili bir antifungal ajana dönüştürmek için gerekli temelleri attık. Bununla birlikte, klinik deneyleri yürütmek uzun ve maliyetli bir süreçtir. Yeni bir ilacın onaylanması ilk keşiften itibaren beş ila 20 yıl alabilir.
Şu anda, protein bazlı tedaviler bazen yanlışlıkla bir kişinin sağlıklı hücrelerine zarar verebilir. Timsah savunma mekanizmaları hakkındaki bilgimizi kullanarak, CpoBD13’ün pH algılama mekanizmasını benimsemek için potansiyel olarak başka proteinler tasarlayabiliriz. Bu nedenle, yalnızca enfeksiyona ulaştıklarında “açılırlar”.
Klinikte timsah savunmasını görmeden önce yapılması gereken çok iş olsa da, bir gün bulaşıcı hastalıklara karşı küresel mücadeleye yardımcı olmak için timsah bağışıklık sisteminin benzersiz ilkel gücünü kullanmayı umuyoruz.